★冲锋献阵★
概况
获得性血友病A(AH)是一种罕见的具有出血性倾向的疾病，其特征是存在针对凝血因子Ⅷ的自身抗体。其中4%到8%与类风湿性关节炎(RA)有关，且预后很差。RA与AH同时存在的并不少见，利妥昔单抗是针对AH合并RA时治疗的一种可选择的药物。摩洛哥目前尚无关于AH的流行病学数据，但其总体年发病率约为1-4每百万居民，平均年龄为75岁，没有任何性别差异。它的发病机制知之甚少，其预后也很严重。5-15％的病例死亡，这其中，60％的病例中被认为是特发性的，在20％的病例中与自身免疫性疾病有关，在4-8％的病例中与RA有关。AH可能与肿瘤形成、淋巴组织增生综合征、妊娠或多次输血有关。通常发生在多年RA的患者中，与病因、活动或严重程度无关。常在没有凝血功能障碍病史的情况下发生不明原因的突发性出血。AH是一种需要紧急治疗的疾病，可在自身免疫性疾病情况下出现任何出血性综合症时迅速诱发。本文即一例患有类风湿性关节炎的患者发生出血症状并且因子VIII抑制物阳性，诊断为AH。
病例详情
患者是一个66岁的男人，多年吸烟史（30包烟/年），10年前戒烟，25年血管闭塞性脉管炎，目前有所缓解。随访20年，关节畸形(图1)、严重RA(图2)，风湿性血清阳性(类风湿因子、抗环瓜氨酸肽[抗ccp]阳性)。他患有一种破坏性的RA，没有系统性损伤，但存在重要的功能退化(吃东西、拿杯子、走路困难)。每天20毫克的来氟米特和每天5毫克的强的松使RA长期处于低活动状态。患者出现多关节炎，涉及掌指骨(MCP)和指骨近端关节(PIP)，临床检查左肘和右膝发热肿胀，并伴有自发性瘀斑。除此之外，无感染的症状，一切正常。膝关节穿刺出中等量的不凝固的血性液体。（图3）细胞分析只发现大量红细胞。关节血肿提示关节滑膜的局部疾病(如关节性滑膜炎或滑膜血管瘤)。然而，自发性瘀斑提示可能存在一般性疾病，尤其是获得性止血异常，比如血小板减少症，血栓病变，继发于长期使用皮质类固醇的毛细血管脆性，由来氟米特引起的肝功能不全或维生素K缺乏导致因子II，V，VII，IX和X缺乏，通过循环抗凝剂的存在获得血友病;同时需注意有没有创伤或服用抗凝剂。膝关节造影未见滑膜异常。血小板和白细胞在血细胞计数中均为正常水平，但由于铁缺乏导致的血色素不足和小细胞性贫血，血红蛋白含量为10.6g/dL。活化部分凝血活酶时间(APTT)延长至49s(正常范围25-35s)，加入正常血浆未纠正。但凝血酶原时间(快速检测)、纤维蛋白原水平、维生素k依赖性因子和肝功能检测均未见异常。因子Ⅷ水平在7%，抗Ⅷ因子抗体滴度为19BU/ml。因此诊断Ⅷ因子抑制物阳性的AH。然而，患者从未出现广泛的粘膜皮肤出血，如鼻出血、牙龈出血或血尿，也没有黑便或其他消化道出血的病史。抗核ac为阴性，盆腔胸腹部CT扫描显示其他出血或淋巴淋巴组织部位正常。提示副肿瘤起源的肿瘤标志物是阴性的。RA相关的C-反应蛋白（CRP）为26mg/L，ESR为45mm/1小时。疾病活动性评分（DAS28CRP）为6.32并且表现出非常活跃的RA。患者静脉输注mg甲基强的松龙3天，结合重组活性因子VII输注（通过电动注射泵每3小时初始剂量为90μg/kg体重）。每12h按90μg/公斤的剂量用药量用12天，直到Ⅷ因子水平正常。利妥昔单抗是根据RA的治疗方法引入的，每隔2周注射2次，每次1克，以更好地控制严重进行性RA和AH。在消除抑制物的同时，每周给患者服用甲氨蝶呤20毫克和强的松7.5毫克，6个月后可逐渐降低到4毫克/天。建议定期随访以确保最佳的治疗依从性。患者每2周会诊一次，持续3个月，然后每月一次。告知患者血液病理学的严重程度，如果有任何异常症状，必须立即就诊。疾病进展向好。利妥昔单抗治疗6个月后，因子VIII水平为75%，RA缓解(DAS28CRP=2.3)。然而，抗因子VIII抑制物的滴度为8-11BU/mL，因此进行了第二周期的利妥昔单抗治疗。
图1类风湿关节炎伴掌骨-指骨关节尺骨偏离，纽扣孔畸形和天鹅颈畸形。
图2糜烂性类风湿性关节炎患者手的X射线片，腕骨受累和掌骨-指骨关节间隙缩小
图3血性关节液和自发性瘀斑。
讨论
AH是一种罕见的非遗传性出血性疾病，常发生于有多年RA的患者。90%的患者在出血症状前诊断为该病，10%的患者单独延长了APTT。该患有20多年的RA，是一个30包烟一年的吸烟者，这无疑触发了LeoBuerger疾病，目前正在缓解。烟草参与RA的发病机制已被证实。然而，烟草与AH的发生之间的因果关系还未见报道。一些药物可能诱发AH(如青霉素、甲基多巴和苯妥英)。本文患者使用的是来氟米特，它具有免疫调节功能，并且是一种有效的、可耐受的抗风湿病常规药物。关于来氟米特参与抗凝血抑制物产生的数据不足。RA使患者的免疫功能异常，无论是否用药，这都可能是AH发生的主要原因。该患者因膝盖瘀斑而怀疑出血性关节炎，进而进行关节穿刺。然而，对于RA的患者，当关节出现关节液（特别是大关节）时，常常被建议进行穿刺，以免忽视感染性病因或血液学异常。
在AH中出现一个异常就可能是一个致命性大出血的前兆。因此，患者接受了重组活化因子VII(rFVIIa)（治疗同种异体血友病促止血药物）和一剂甲基泼尼松龙（抑制RA的炎症再激活）。事实上，rFVIIa在没有因子VIII和IX存在的情况下，通过与组织损伤产生的组织因子(TF)形成复合物，或可直接激活位于病变部位已经被激活的血小板表面的X因子来诱导止血。因此，rFVIIa可以产生针对出血性部位的凝血酶并且达到止血的作用。在抑制物阳性的血友病中应用rFVIIa的有效性和安全性已在多项临床研究中得到证实。研究表明rFVIIa在静脉滴注剂量为90μg/kg，随后2-3小时追加60至μg/kg，对于80-90%的患者有效。根据需要，剂量间隔可以逐渐增加(从4小时增加到12小时)。
此外，还必须使用适当的免疫抑制治疗来消除抑制物，以达到完全缓解的效果，这是由正常的因子VIII活性和检测不到的抑制物来界定的。如果抑制物滴度小于0.6BU/mL，而VIII因子的活性大于50%，则认为持续应答；若抑制物的滴度小于5BU/mL，而VIII因子的活性为30%则为部分缓解。Freire等人建议以21天为间隔进行3个周期的治疗，其中甲基强的松龙毫克/天，25克免疫球蛋白2个周期和环磷酰胺毫克。因子VIII（FVIII）从开始每12小时输入IU，进行15天。然而，在高滴度抑制物存在时，输注因子VIII治疗会无效；对于滴度较低（5BU/mL）的患者，必须充分增加剂量方可达到效果。特别是对于其他止血替代品不易获得的患者，人源性的FVIII输注可能是最有效最直接的治疗，并且已在部分患者中证明有效。其他报道过的治疗方案包括皮质类固醇治疗，免疫抑制剂，免疫球蛋白和旁路激活途径的凝血因子，结果往往是好的，但也有死亡病例的报道，主要是与AH相关的合并症有关而不是出血性综合。
尽管正确摄入来氟米特，该患者仍呈现出RA的高活动性和恶化，这证明转用生物DMARD是合理的。抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体疗法，如果对RA有效，在某些情况下可导致致命的血友病。我们病例中首选的治疗方法是利妥昔单抗(抗B细胞治疗)，因为它在AH和RA中的有效性和安全性得到了广泛认可。事实上，治疗的目的是针对分泌抗Ⅷ因子抑制物的B淋巴细胞，RF和抗ccp。尽管无可否认环磷酰胺在AH免疫抑制治疗中被推荐，但它并不是严重的、活跃的、进展的类风湿关节炎的标准治疗方法，而且其毒性比RA中的常规抗风湿用药更为严重。但仍被应用于罕见的风湿性血管炎，结果也不尽相同。因此，从一开始我们就选择利妥昔单抗，一箭双雕(AH和RA)。事实上，这种抗CD20单克隆抗体越来越多地被用作消除AHA中抑制物的第一线和二线治疗。没有证据支持利妥昔单抗或与其他免疫抑制剂联合使用会更高效或见效更快。然而，高水平的抑制物(BU/mL)应给予环磷酰胺和利妥昔单抗，而低水平抑制物(BU/mL)只用利妥昔单抗就可以取得满意疗效。根据欧洲AH登记册(EACH2)，在接受利妥昔单抗治疗的患者中，临床症状稳定缓解者达到59%(51人中有30人)。这个成功率介于单纯使用类固醇(48%)和联合使用环磷酰胺(70%)之间。然而，一些对初级标准免疫抑制剂有耐药性的患者对利妥昔单抗反应良好。对于本文患者，具有免疫抑制特性的利妥昔单抗和甲氨蝶呤被组合使用，并将其作为相关RA治疗的一部分。维持低剂量强的松，但预计停用可的松。最近，北美止血与血栓研究学会指出AH的重点是控制和预防出血，消除抑制物，并适当治疗潜在的疾病。即使抑制物浓度很高，重组猪FVIII(50-U/kg最初剂量)在AH中也可以达到纠正FVIII水平和止血的效果。同样，rFVIIa(70-90μg/公斤每2-3小时，直到达到止血效果)和活化的凝血酶原复合物浓缩剂(50-U/公斤每8-12h)都是合适的一线旁路治疗方案。虽然抑制物可能几个月后消失，根据共识强烈推荐通过免疫抑制治疗(IST)消灭抑制物，基于皮质类固醇单独使用的的一线治疗(强的松1毫克/公斤口服每日×4，7天)。与单纯使用类固醇相比，反应速度更快，但副作用更大，可与环磷酰胺联合使用(口服每日1-2毫克/公斤或每3-4周静脉注射5毫克/公斤)。最后，利妥昔单抗不建议作为单药治疗，除非另一种药物免疫抑制疗法是禁忌。皮质类固醇联合用药的的剂量毫克/平方米静脉每周×4。需要指出的是，止血和免疫治疗都有相当大的风险，需要密切监测以确保安全。本文患者使用利妥昔单抗，正如文献所说临床缓解持续6个月。事实上，在抗CD20的最后一个周期的6个月后，即使淋巴细胞衰竭可以延续超过2年，利妥昔单抗治疗后B细胞的活性还是恢复了。因此，抑制物可能再次出现，而利妥昔单抗也需要追加一个周期治疗。
结论
AH在RA中并不罕见，其进展是不可预测的，预后可能非常严重。即使它的治疗是基于传统的免疫抑制物和凝血因子，利妥昔单抗仍然是同时伴有RA和AH患者可选择的相关替代药物。
参考文献：GhozlaniI，MounachA.TargetingAcquiredHemophiliaAwithRheumatoidArthritisbyaRituximabShot:ACaseReportandReviewoftheLiterature.AmJCaseRep,;19:-.
配图来自：网络
编辑推送：大树
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侯丹凤编译赞赏
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本文编辑：佚名
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