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免疫检查点抑制剂（Immunecheckpointinhibitors，ICIs）是肿瘤免疫疗法的中坚力量，通过激活T细胞，增强机体抗肿瘤能力，在临床中应用广泛，并取得了前所未有的疗效。然而，ICIs激活T细胞可能会促进炎症或引发自身免疫性疾病，导致免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents，irAEs）。irAEs可影响多器官多系统，部分肿瘤患者不得不因此而终止治疗。在接受ICIs治疗的患者中，约10%的患者会出现风湿性/肌肉骨骼性irAEs。
目前，风湿性irAEs未得到充分认识，因此，临床中可能存在漏诊/诊断延误等情况。为此，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布了首个风湿性irAEs的诊疗建议，旨在加深医生对此类疾病的认识，增强肿瘤科与风湿科医生的协作。该建议共包括4条总体原则和10条具体建议。
总体原则
?在接受免疫检查点抑制剂治疗的恶性肿瘤患者中，可发生风湿性/肌肉骨骼性irAEs；
?风湿性/肌肉骨骼性irAEs的治疗，需要患者、肿瘤科和风湿科医生共同决定；
?风湿科医生应与肿瘤科医生会诊，共同应对患者出现的肌肉骨骼症状；
?风湿科医生应协助肿瘤科医生完成诊断和对症治疗，以确保患者能继续接受免疫治疗。
具体建议
建议1：风湿性和/或系统性irAEs的临床表现多样，并且往往不符合传统风湿和肌肉骨骼疾病的分类标准，风湿科医生应对此有充分认识（4/C）
免疫相关不良反应可表现为关节痛、单关节炎、少关节炎、多关节炎、银屑病关节炎、腱鞘炎、骨关节炎、血管炎等，并且通常不存在自身抗体。还可能表现为无力、口干、皮疹、发热等症状。
建议2：当患者出现风湿性irAEs的疑似症状时，肿瘤科医生应及时咨询风湿科医生，并制定合适的治疗方案（5/D）
只有肿瘤科与风湿科医生进行有效沟通，才能及时诊断，有效遏制症状，并维持患者的免疫治疗。此外，不建议使用常见不良反应评价标准（CTCAE）评估患者是否需要转诊风湿科，建议以患者临床表现为准。
建议3：风湿性irAEs的鉴别诊断包括转移癌、副肿瘤综合征和非相关性风湿病等。综合评估的重点是，结合既往史、临床特征、实验室检查、影像学和/或组织活检结果，寻找靶器官出现炎症的证据（4/C）
免疫检查点抑制剂多用于癌症晚期患者，因此，当患者出现irAEs的疑似症状时，需先排除癌症转移的可能。非相关性风湿病指的是与免疫治疗因果关系不明显的风湿病，比如肩部肌腱炎、炎症性背痛等。使用药物不良反应评分可能有助于评估疾病与免疫治疗的因果关系。
建议4：当对症治疗无效时，可根据irAEs的严重程度考虑局部和/或系统应用糖皮质激素（剂量和给药途径依据疾病特点和活动度确定）。当病情得到控制后，激素应逐渐减量至最低有效剂量（4/C）
在无禁忌症的前提下，轻中度风湿病可使用非甾体类抗炎药和/或镇痛药进行对症治疗。如果对症治疗控制不佳，且炎症仍然明显，那么，免疫相关的风湿性症状和全身症状，都应考虑系统应用糖皮质激素。建议最低有效剂量≤10mg/d（泼尼松为例）。
建议5：当最低有效剂量（≤10mg/d，泼尼松为例）疗效不佳或患者不宜停用激素时，可考虑使用传统合成改善病情抗风湿药（csDMARD）（4/C）
对于活动性风湿性irAEs患者，当激素剂量10mg/d时，应考虑使用csDMARD。在关节炎病例中，甲氨蝶呤最常用，其次是羟氯喹、柳氮磺吡啶，各药物可单用，也可联用。
建议6：对于全身性或严重的风湿性irAEs、csDMARD疗效不佳的患者，可考虑使用生物类改善病情抗风湿药（bDMARD）；炎症性关节病患者可优先选用选肿瘤坏死因子抑制剂/IL-6抑制剂（4/C）
建议7：免疫治疗的终止或继续，需要结合风湿性irAEs的严重程度、免疫治疗的强度、肿瘤的反应情况，以及未来的肿瘤治疗方案等因素，并与患者商讨确定（5/D）
建议8：当患者出现肌炎时，应积极考虑终止免疫治疗。对于危及生命的情况（吞咽困难、构音障碍、呼吸困难、心肌炎等），必须终止免疫治疗，并考虑使用大剂量激素、丙种球蛋白和/或血浆置换及时治疗（4/C）
肌炎是irAEs中较为严重的疾病，以无力和肌痛为主要表现，并且可能引发心肌炎。肌炎的及时发现和早期治疗非常重要，一线治疗可采用大剂量糖皮质激素（1-2mg/kg/d），霉酚酸酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤可作为其二线治疗方案。
建议9：既往患自身免疫性疾病者可接受免疫治疗。但基线免疫抑制方案应保持最小剂量，同样，糖皮质激素也应减量至最低（＜10mg/d）。然而，考虑到自身免疫疾病复发和/或发生免疫相关不良反应等情况，很多患者需要激素和/或DMARDs治疗（4/C）
建议10：免疫治疗开始前不需要常规检查自身抗体。存在不明原因的风湿性、肌肉骨骼症状的患者需接受全面检查（5/D）
该诊疗建议的发布，为风湿性irAEs的诊疗提供了指导。建议指出，肿瘤患者终止免疫治疗后，风湿性irAEs往往会持续存在，并且与其他irAEs相比，持续时间更长。尤其是炎症性关节炎，研究表明，在终止免疫治疗后，约50%的患者仍存在炎症性关节炎表现，并且持续时间长达9个月。因此，风湿性irAEs可能需要长期的管理。这不仅要求风湿科和肿瘤科医生对此类疾病有充分的认识，还需要两学科医生进行密切合作，并与患者进行良好沟通。
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目前，上述风湿性irAEs诊疗建议的证据等级均较低，可见该领域还有较多尚待解决的问题。对此，该建议提出了以下研究方向：风湿性和全身性irAEs的病理生理；根据风湿性和/或全身irAEs的类型确定糖皮质激素的推荐剂量和持续时间；既往使用免疫调节剂对免疫治疗的影响；免疫调节剂治疗irAEs对免疫治疗的影响；风湿性和全身性irAEs的长期进展、预测因素等。
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附表：建议中采用的证据等级和推荐等级评估标准
参考文献：KostineM,FinckhA,BinghamCO,etal.EULARpointstoconsiderforthediagnosisandmanagementofrheumaticimmune-relatedadverseeventsduetocancerimmunotherapywithcheckpointinhibitors[J].AnnRheumDis.Jan;80(1):36-48.
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