基于遗传和环境危险因素的RA风险个体，无实验室异常和炎症性关节炎的症状或体征；
在实验室异常（如ACPA、RF阳性）的基础上，无炎症性关节炎的症状或体征的RA风险个体；
基于炎症性关节炎症状（如关节痛/晨僵）而有RA风险的个体，无滑膜炎的临床或影像学证据；
影像学显示滑膜炎，但临床无明显的炎症性关节炎；
临床表现明显的炎症性关节炎尚未达到RA分类标准。
其中，自身抗体在RA发生发展过程中具有重要的直接和间接致病作用。直接致病作用是指自身抗体与表达于靶器官的功能性自身抗原结合，直接抑制或诱导其功能。而间接作用是指自身抗体诱导的免疫复合物通过FcγR激活炎性介质或补体系统，导致系统性或局部组织损伤。抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）在RA发展中占有非常重要的地位。在RA进展中，针对瓜氨酸化自身抗原的体液免疫可在黏膜部位因环境因素触发，随后携带ACPA的个体可以长时间保持无病状态，这表明初始抗体库并不能明显地触发致病途径。而ACPA库通过体细胞高突变和抗原驱动选择的演变，最终可靶向细胞关键信号分子。因此ACPA可能在疾病发作前就已经触发某些致病信号，如疼痛和骨侵蚀，在“二次打击”下促进了关节炎的发展，所以RA发病与ACPA水平的增加和抗体多样性的进一步扩大有关。目前，对于ACPA的致病作用已有许多相关的研究结果，其被梳理出的主要致病作用包括：（1）巨噬细胞活化；（2）促进破骨细胞活化和骨质丢失；（3）调节滑膜成纤维细胞；（4）诱导新型程序性细胞死亡（NETosis）和NET源性免疫复合物的形成；（5）诱导疼痛；（6）其他效应：激活肥大细胞、促进补体激活、激活血小板。赵金霞教授比较了ACPA阳性和阴性患者早期关节炎症状的异同点，她谈到ACPA阳性患者更容易出现上下肢同时受累的情况，而ACPA阴性患者较少出现下肢受累的情况，不过两类患者的关节痛和关节肿胀的情况几乎无差别。那么从RA临床前阶段的表型来看，APCA阳性和阴性患者之间是否存在异同呢？赵金霞教授又通过一项队列研究为大家进行了细致的讲述。这是一项对莱顿中心临床可疑关节痛患者队列中最终发展为关节炎的患者进行的研究（n=67）。研究通过比较ACPA阳性和阴性患者在症状发生时的关节痛症状和体征，以及发展为关节炎的时间，发现了两类患者在症状期阶段的临床差异，进一步说明了两类患者RA的发展可能有所不同。图：两类患者在症状期阶段的临床差异
如何在早期精准预测并识别出临床前RA患者呢？赵金霞教授首先详细介绍了特别适合临床应用的早期RA（ERA）分类诊断标准，主要包括：（1）晨僵≥30分钟；（2）多关节炎：14个关节区中至少3个以上部位的关节炎；（3）手关节炎：腕、掌指或近端指间关节至少1处关节肿胀；（4）RF阳性；（5）抗CCP抗体阳性。以上条件具备3项以上即可确诊。年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）旨在通过定义临床可疑关节痛（CSA）患者的临床特征，定义新的描述CSA的临床参数，如下：病史采集最近发生的关节症状，时间小于1年；
掌指关节（MCP）症状；
晨僵持续时间大于60分钟；
出现在清晨更严重的症状；
RA患者的一级亲属。
体格检查：握拳困难；
掌指关节挤压实验阳性。
赵金霞教授谈到，上述的两种诊断标准中都有提及“晨僵”（MS）概念，那么MS与CSA患者亚临床关节炎究竟有哪些相关性呢？一项对例CSA患者的实验室检查和手足MRI检查发现，与无MS患者相比，MS患者更常发生亚临床滑膜炎、亚临床腱鞘炎和CRP升高。在CSA发展为RA的患者中，MS与亚临床滑膜炎和CRP的相关性更强，而相关性随着MS持续时间的延长而增加。除了MS以外，ACPA依旧是重要的预测RA发展的因素。赵金霞教授讲述到，关于ACPA阳性个体的研究显示，在2-5年的随访中，RA的发展率为40%-60%。此外，也不能遗漏其他影响RA发展的因素，包括：RF阳性、关节痛和压痛、吸烟、肥胖、以及影像学发展亚临床关节炎等。如今，很多RA的新标志物研究都在如火如荼地开展，例如清道夫受体A（SR-A）。这是一种模式识别受体，主要在髓系细胞上表达，其在RA中的敏感性为66.41%，可作为早期RA的标志物之一。赵金霞教授认为，多种抗体的联合应用或许更有助于识别出高RA患者风险的个体，例如ACPA、RF和抗氨基甲酰化蛋白（CarP）抗体的联合使用。除了RA标志物外，影像学也是一种重要的RA检测手段。高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-PQCT）是近年来新兴的一项影像学检测技术，能够定性、定量测量体内骨小梁三维微结构和体积骨矿质密度，具有极高的精度和相对低剂量的辐射。此外，MRI也是发现早期关节炎症的重要方法，所以HR-PQCT和MRI对于RA的早期诊断的联合检测结果自然更为准确。赵金霞教授还谈到，除了滑膜炎外，腱鞘炎也是RA的早期特征，是CSA和UA患者发展为RA的独立预测因子。未来对临床前RA的诊治研究之路在何方？对此，赵金霞教授认为，未来我们还是要继续开发和验证新的临床指标和生物标记物，同时制定从临床前类风湿关节炎（Pre-RA）和CSA演变为RA的精准预测模型。而对于发展为RA高风险的pre-RA患者是否要给予特异性治疗目前还存有争议。不过毋庸置疑的是，在临床诊治RA患者时，要确定出有针对性的干预措施，促进抗原特异性耐受，以此干预临床前期发生的持续性关节外的免疫改变，为患者带去更好的治疗效果。本文首发：医学界风湿免疫频道本文作者：Saturn本文审核：陈新鹏副主任医师责任编辑：卡带版权申明本文原创欢迎转发朋友圈-End-医学界力求其发表内容在审核通过时的准确可靠，但并不对已发表内容的适时性，以及所引用资料（如有）的准确性和完整性等作出任何承诺和保证，亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。请相关各方在采用或者以此作为决策依据时另行核查。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇