治疗不同程度的类风湿关节炎患者的成本-效果分析
上海交通大医院吴斌
背景
类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病，可引起关节肿痛、畸形，不同程度的残疾及死亡，给患者带来严重经济负担。疾病修饰性抗风湿药（DMARD），如甲氨蝶呤（MTX），可以缓解症状并延缓疾病进展。因此，通常推荐DMARD作为治疗RA的一线用药或与其他抗炎药联合使用。然而，当疾病进展或治疗效果下降时，患者通常需要转换方案。目前可用于治疗RA的其他药物还包括肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂（依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗），共刺激分子抑制剂（阿巴西普），B细胞清除剂（利妥昔单抗）和白细胞介素-6受体抑制剂（托珠单抗）等。
研究结果
该研究应用离散事件仿真模型，以确定针对中度疾病活动度的中国RA患者应用益赛普（依那西普的生物仿制药，在中国益赛普的成本约等于依那西普的1/4）50mg/周治疗9个月后不同维持治疗方案的成本-效果。研究结果表明，当使用美国风湿病学会（ACR）指南RA缓解标准作为治疗终点时，采用益赛普维持治疗（50mg/周或25mg/周）可以获得更多的QALY（分别为11.9和11.3）；当患者每QALY的支付意愿最高为$11,[即中国年人均国内生产总值（GDP）的3倍]时，MTX维持治疗显示最显著的成本-效果获益。单因素敏感性分析显示ICER结果对益赛普的成本最敏感。
研究者进一步结合临床试验数据和中国国情，采用队列研究方法评价7种针对中、重度疾病活动度RA的不同治疗方案的成本-效果分析。
与传统DMARD相比，英夫利西单抗的ICER为$26,.4/QALY，最具成本-效果；其次是“英夫利西单抗+利妥昔单抗”和“阿达木单抗+利妥昔单抗”；虽然依那西普+利妥昔单抗方案成本最高，但其获益也最大。当患者的支付阈值为$11,/QALY[即中国年人均国内生产总值（GDP）的3倍]时，6种生物治疗方案均不具有成本-效果。当患者的阈值上升至$38,/QALY[即上海年人均国内生产总值（GDP）的3倍]时，经概率敏感性分析，“英夫利西单抗+利妥昔单抗”有近90％的可能具有成本-效果。
研究结果解读和意义
对于中度疾病活动度RA，将工作能力的损失作为间接成本纳入考虑，生物治疗策略的增量成本将进一步下降，因此建议
中度RA患者选用生物治疗方案，而选用益赛普替代依那西普可能是在中国更具有成本效益的策略。
中、重度RA，传统DMARD是中国医疗机构中最具成本效益的选择，在中国一些较发达地区，英夫利西单抗和利妥昔单抗可能是更有利的替代方案。
甲氨蝶呤的四大误区关于甲氨蝶呤，许多类风湿患者或多或少都会产生这样的疑惑......
明明是抗肿瘤药，怎么还能治关节炎？
不是免疫抑制剂吗，而且还会产生骨髓抑制，这药那么毒，我可不敢吃。
连续吃了两三周，总是全身无力、食欲不佳，但关节炎症状却没有缓解是咋回事？
医生总是联合甲氨蝶呤和激素，让我两个药一起吃，这可怎么行！
“哎，算了算了，这药有那么多是是非非，我还是赶紧停药吧。”最终，绝大多数患者都会以这样的想理由将甲氨蝶呤残忍地拒之门外。
一甲氨蝶呤能不能治类风湿？
甲氨蝶呤确实是抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过抑制二氢叶酸还原酶从而阻碍肿瘤细胞的合成，抑制其生长与繁殖。
自从上世纪五十年代上市以来，甲氨蝶呤一直被用于白血病及各种癌症的治疗，直到年，才开始广泛用于类风湿。
目前，甲氨蝶呤已是国际上公认的类风湿关节炎药物中，治疗作用最强、副作用最小的首选。它也是联合治疗中的基本药物，适合用于类风湿的长程治疗。
二这药究竟毒不毒？
搜搜甲氨蝶呤可能出现的不良反应，屏幕上就能立刻弹出了密密麻麻的一大堆，这着实让小编吓了一跳！
果然，“小蝶君”的使用广受患者质疑并非空穴来风，但这仍然无法动摇它在治疗类风湿关节炎的“正宫”地位。那么，有哪些方法能让药物充分发挥作用的同时尽量避免不良反应的发生呢？
用药守则：
1、甲氨蝶呤首次口服常为5mg-7.5mg（2-3片）/每周一次；如果疗效好且耐受，可每2-4周增加2.5（1片），最大剂量15-20mg/每周一次。最好每周固定时间服用。
2、开始服用的头3个月，每2周查1次血、尿常规和肝肾功能，以后每1～3月查1次；
3、当转氨酶水平升高至正常3倍以上，应立即停药，如果停药后还持续高于3倍以上，需要寻找其他原因。
4、对有肝炎病史的病人，要慎用或不要长期使用，并忌酒；
5、有巨幼红细胞贫血、口腔溃疡、轻度肝损害或有严重的末梢神经炎病人，可加用叶酸每天5毫克，每天3次；
6、女性病人应停用甲氨蝶呤半年至1年再怀孕，以防发生畸胎。据报道，甲氨蝶呤的畸胎发生率为30%；
7、出现较严重腹泻和溃疡性口腔炎须考虑停药，以防发生出血性肠炎和致命的肠穿孔；
8、对于甲氨蝶呤过量中毒时，可应用甲酰四氢叶酸6～12毫克肌肉注射，6小时1次，共4次，必要时进行血液透析；
9、合用可使该药血药浓度升高的药物如保泰松、苯妥英、苯巴比妥、皮质醇、磺胺类、四环素、氯霉素、对氨基苯甲酸、青霉素、水杨酸盐类和丙磺舒等时，应注意下调剂量；
10、如同时有腹水或胸水时，甲氨蝶呤剂量也不宜过大。
三吃药没效果？不妨再等等
在治疗类风湿关节炎的药物中，甲氨蝶呤属于“改变病情抗风湿药”一类。这类药物相对非甾体类抗炎药（NSAIDs）和激素类药物而言，发挥作用的时间要慢得多，等到临床症状明显改善大约需要1-6个月。
值得骄傲的是，甲氨蝶呤已经算是这类药物中的快跑选手了。若患者按医嘱服用，在4~6周就能起效。所以，医生也恳请患者们耐心对待“小蝶君”，万不能轻易将它抛弃。
四证实了！甲氨蝶呤和中等剂量激素合用效果最佳
7月18日，比利时鲁汶大学研究人员发表在国际主流刊物《风湿病年鉴》中的研究再次证实，应用甲氨蝶呤联合中等剂量糖皮质激素诱导缓解治疗方案（COBRASilm方案）是治疗早期类风湿的一个有效、安全、稳定的基础治疗策略。
研究人员对名高危及90名低危早期类风湿关节炎患者进行了三种不同方案的治疗。他们发现，COBRASlim治疗方案药物用量最少，在疗效相同的前提下，其副作用仅有其他治疗策略的一半。
研究者认为，这种治疗方法在临床上更易于实施，它将会导致全球早期RA患者获得更高的缓解率，也可减少昂贵的二线治疗风湿病的医疗费用支出。
可见，甲氨蝶呤和激素的联合用药在临床上有着自己明确的疗效。两个药联合吃，绝不会像患者想象的那么可怕。只有弄清药物的真正作用，注意避开雷区，才能有效的控制病情，收获健康！
妊娠期用药选择传统化学合成改善病情抗风湿药物(csDMARDs)1.MTX和来氟米特（LEF）
MTX和LEF在备孕、妊娠期及哺乳期均不可使用，并且应在备孕前3个月停用。使用LEF的患者，应停药后可在体内残留较长时间，备孕前还应先行洗脱。具体的洗脱方法为考来烯胺（消胆胺）8g*每天三次连续服药11天，洗脱后停药满半年方可备孕。
2.羟氯喹（HCQ）
HCQ是安全性极高的药物，在备孕期、妊娠期全程、哺乳期均可使用。
3.柳氮磺吡啶（SSZ）
妊娠期可使用SSZ，但因SSZ干扰体内叶酸代谢，故建议妊娠期同时每日补充叶酸片5mg。
4.硫唑嘌呤（AZA）
AZA有时会应用于病情较重的RA患者，如因病情需要，权衡利弊后AZA在孕期可以使用，但妊娠期用量应≤2mg/Kg/d。
5.环孢素（CsA）
CsA常应用于难治性RA患者，妊娠期可使用药物最低有效剂量进行治疗。
6.艾拉莫德
艾拉莫德无妊娠期相关的临床试验资料，基于大鼠动物生殖毒性试验结果提示，妊娠期妇女及治疗期有生育要求的妇女禁用。
7.环磷酰胺（CTX）
对于一些存在重要脏器损害的RA患者（如合并肺间质病变），有时会应用到CTX，CTX不应在妊娠期使用，至少应停药满3个月才能开始备孕。
2.生物缓解病情抗风湿药物（bDMARDs）
目前临床RA可以选择的生物制剂包括抗肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和白介素6受体（IL-6）拮抗剂。
1.TNFi
国内目前临床常用的TNFi包括：英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白为依那西普类似物。
这些TNFi妊娠期可以使用吗？
■英夫利西单抗：妊娠期用药分级是B级，但是英国风湿病学会（BSR）的指南推荐是在类风湿关节炎或强直性脊柱炎中可持续使用至孕16周；而uptodat上则推荐，如果是炎症性肠病患者，如病情需要时妊娠期可以使用，但最迟应在妊娠30周之前停用。
■阿达木单抗：BSR指南推荐可使用至妊娠中期结束（即30周末）；而相关研究提示，在炎症性肠病患者使用到妊娠30周前停用，在银屑病患者使用到妊娠28周停用，都是安全的。也有一项研究中，阿达木单抗使用贯穿妊娠全程直至妊娠结束后11周，结果提示使用阿达木单抗女性重要出生缺陷和自发流产的相对风险与未使用的患者及健康女性类似。
■依那西普及类似物：妊娠期用药分级同样是B级，BSR指南推荐同样是可使用至妊娠中期结束（即30周末）；研究数据提示，宫内暴露后，出生时新生儿血清可检测到依纳西普的比例是3-32%不等。
那么，有人会问了，既然有些研究表明，使用贯穿全称的患者也没有增加胎儿畸形和异常妊娠的风险，为什么还是没有推荐贯穿妊娠全程用药呢？
因为如果超过妊娠16周使用英夫利西单抗或超过妊娠30周使用阿达木单抗或依那西普及类似物，或多或少都在新生儿血清中可以检测一定浓度的药物。如果新生儿血清中有生物制剂存留，则在产后7个月内，都不可以接种活疫苗。所以，不推荐使用TNFi贯穿妊娠全程，不是因为会引起胎儿畸形或异常妊娠，而是为了避免对产后新生儿疫苗接种产生麻烦。
2.IL-6拮抗剂
目前国内可以选择的IL-6拮抗剂主要是托珠单抗，BSR指南的推荐是托珠单抗至少应在备孕前提前3个月以上停用。动物试验观察到其在妊娠期使用有明确的不良事件。有部分研究表明孕早期意外使用可能无害，但基于其动物试验的数据，仍然不推荐妊娠期用药。
3.靶向合成缓解病情抗风湿药物（tsDMARD）
tsDMARD目前可用的主要是JAK抑制剂，托法替布是目前国内唯一上市的JAK抑制剂，热度非常大。那么，此药在妊娠期可以使用吗？
因为JAK抑制剂属于比较新的药物，BSR并无妊娠期使用的相关推荐。其妊娠期用药分级是C级。动物试验中观察到其在妊娠期使用有明确的不良事件，因此妊娠期不应使用。
4.抗炎药
1.非甾体类抗炎药（NSAIDs）
即常用的塞来昔布、美洛昔康、依托考昔、双氯芬酸、布洛芬等。妊娠前3个月使用有增加胎儿畸形的风险，妊娠20周后用可导致胎儿肾功能不全，因此孕早期也要谨慎；妊娠32周后使用可发生胎儿动脉导管早闭，风险增高达到15倍，因此，必须避免使用；以上数据主要为非选择性NSAIDs，对于COX-2抑制剂无太多研究，妊娠期最好避免使用。概括之，即NSAIDs在妊娠期应选择非选择性NSAIDs，且应在医生指导下使用。
2.糖皮质激素
如妊娠期病情波动，治疗效果欠佳，也可考虑选择使用糖皮质激素。泼尼松在妊娠期全程均可使用，在RA患者，推荐每天用量一般控制在两片或一片半以内。妊娠期使用糖皮质激素，可使新生儿发生唇腭裂的风险由1/增加到2/，此外，需监测血糖、血压，用药期间注意加强骨质疏松的防治。
5.其他药物
1.抗磷脂综合征（APS）
如患者合并有APS，则应根据APS情况选择低剂量阿司匹林（LDA）或低分子肝素（LMWH）治疗，在合并APS的情况下，妊娠期LDA和LMWH是获益的，应积极用药。
2.骨质疏松防治
妊娠期使用激素治疗患者，应加强骨质疏松的防治，应补充钙剂及维生素D的摄入。如防治骨质疏松方案中包括了二磷酸盐，则应在备孕前提前半年停药，且妊娠期也不应使用二磷酸盐。
自身免疫疾病一旦合并妊娠，往往变得“棘手”，RA的治疗也不例外。
欢迎最好的白癜风治疗医院北京中科白瘕风
本文编辑：佚名
转载请注明出处:网站地址 http://www.zqapn.com//kcyjg/8602.html