近年来，快速发展的精准医学旨在最终实现对于疾病个体化精确治疗的目的。RA分子遗传学研究也飞快发展，如人白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)类、白细胞介素(interleukin,IL)类、信号转导和转录激活因4(signaltransducerandactivatoroftranscription4,STAT4)、肽基精氨酸脱亚氨酶4(peptidylargininedeiminase4,PADI4)、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)类、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(proteintyrosinephosphatasenonreceptor22,PTPN22)、Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs)类、白介素受体相关激酶1(interleukin-1receptorassociatedkinase1,IRAK-1)等，证明了基因多态性增加RA的个体易感性，易感基因的研究将会在预测RA高危人群和判断RA易感个体方面发挥作用。现就RA遗传易感性研究进展综述如下。
1.HLA类易感基因
HLA基因也称人类主要组织相容性复合体基因。目前已正式命名的等位基因个。根据编码分子特性的不同，可以将整个基因群的基因分为三类:HLA-Ⅰ类、HLA-Ⅱ类、HLA-Ⅲ类基因。HLA基因与疾病的发生密切相关，最经典的例子是美国白人中90%强直性脊柱炎患者为HLA-B27，而正常人HLA-B27仅为9%。HLA基因与RA发病相关。
（1）HLA-DRB1等位基因与RA易感性
HLA-DRB1等位基因与RA发病相关。Wang等研究中国西北陕西省汉族RA患者，结果表明HLA-DRB1*、*、*等位基因可能是RA的易感基因。也有研究认为，HLA-DRB1*04亚型的谷氨酰胺-赖氨酸或精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸(QK/RRAA)序列和谷氨酰胺-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-谷氨酸(QRRAE)序列均与RA易感性有关，携带QK/RRAA序列和QRRAE序列的RA患者关节受累明显，易发生关节畸形。蒋真等认为HLA-DRB1共享表位(SE)等位基因HLA-DRB1*及非等位基因HLA-DRB1*09可能是RA的易感基因，HLA-DRB1*11，HLA-DRB1*15，HLA-DRB1*07可能是保护性等位基因。Viatte等研究认为HLA-DRB1单倍型与RA易感性显著相关，并且与疾病严重程度、病死率及疗效有关，试图将HLA-DRB1单倍型应用于RA的慢病管理。李芬认为，HLA-DRB1*04表型阳性提高了RA患者，尤其是RA女性患者的患病风险。Burmester等观察携带HLA-DRB1*04等位基因的RA患者对抗IL-17A单克隆抗体的临床疗效，结果发现HLA-DRB1*04和HLA-DRB1*pos11V/L等位基因携带者对安慰剂几乎没有反应，而对抗IL-17A单克隆抗体的临床疗效有待进一步研究。陆遥深入研究了RA的发病机制，认为HLA-DRB1共同表位可刺激共同表位阳性的RA患者CD3+CD4+T淋巴细胞产生更多的干扰素，导致RA的发生以及疾病严重程度的加重。
（2）HLA-DQ等位基因与RA易感性
HLA-DQ等位基因与RA发病相关。贾园等研究发现HLA-DQB1*及*亚型、HLA-DQB1*/03及HLA-DQB1*/基因型可能与中国汉族RA的易感性有关，而HLA-DQB1*可能为抗RA基因;HLA-DQB1*03则与RA的严重程度相关。王华认为HLA-DQB1rs、rs两个单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNPs)位点与RA发病相关联。Eleftherohorinou等研究结果表明HLA-DQA1(rs)基因位点多态性与欧美白种人群RA易感存在相关。Hao等在中国汉族人群中验证也得到相同结果。
（3）HLA类基因其他区域与RA易感性
Mariaselvam等认为HLA-G基因多态性并没有增加RA的易感性，然而HLA-G基因多态性在不同性别间分布有差异，并且影响了RA患者自身抗体产生和发病年龄，从而严重影响RA患者的临床表型。Chen等发现HLA-B*39、HLA-B*等位基因携带者与RA的发病密切相关。
综上所述，HLA-DRB1基因与RA易感性关联最强，然而HLA基因对RA遗传易感性的贡献毕竟有限。近年来学者筛查和鉴定除HLA以外的其他RA易感基因，并有了可喜的研究成果。
2.IL类易感基因
目前已发现的IL有30余种。IL基因多态性与RA的易感性密切相关。
（1）IL-6基因多态性与RA易感性
Zavaleta-Mu?iz等认为IL-6基因启动子区多态位点-G/C(rs)与RA手关节骨质破坏密切相关。Li等认为IL-6rs、rs和rs位点基因多态性与中国汉族RA的遗传易感性密切相关。近年来研究发现，细胞因子受体在RA的发生、疾病进展和疗效中发挥重要作用。Enevold等认为携带IL-6受体rs(A)和rs(C)等位基因的RA者对托珠单抗的疗效较佳，RA患者的关节肿胀可以得到明显缓解。因此，可以考虑将IL-6受体基因多态性应用于RA患者使用托珠单抗疗效的监测。
（2）IL-18基因多态性与RA易感性
Angelo等研究表明IL-18+A/C基因多态性与RA易感性密切相关。Wen等认为IL-18-G/C位点突变为欧洲人群RA易感的重要危险因素。然而Farias等研究结果显示IL-18-G/C位点突变并不是RA易感的危险因素。郑加田等研究显示IL-18-A/C位点突变是RA易感性的危险因素。然而Ying等研究认为IL-18-A/C位点突变不是RA易感的危险因素，并且IL-18-A/C位点突变在抗环瓜氨酸肽(cycliccitrullinatedpeptide,CCP)抗体阳性组和抗CCP抗体阴性之间差异无统计学意义，IL-18-A/C位点突变并不会影响血清IL-18的水平。以上截然相反结果的出现可能与人种、民族及样本量等有关。
（3）IL-23R基因多态性与RA易感性
Zhai等研究认为，IL-23R基因rs和rsSNPs是RA易感性的重要危险因素。同样的研究在中国汉族RA人群中得到验证，此研究还发现IL-23R基因单倍型CTAC对RA的发病可能起保护作用，单倍体型CGGT可能增加了RA的发病风险。除此之外，还发现IL-1B、IL-10、IL-2、IL-17、IL-21基因多态性与RA的遗传易感性密切相关。
总之，IL基因家族庞大，未来有待发现更多与RA易感的相关位点及明确其在RA发病中的作用机制。
3.STAT4
STAT4定位于2q32.2~32.3，是参与引起自身免疫性疾病的重要转录因子。STAT4基因与RA相关性已有明确的研究，与HLA类和IL类基因相比，STAT4基因与RA易感性则比较微弱。研究认为STAT4rs(T)等位基因、GT+TT和TT基因型携带者增加了RA遗传易感的风险。进一步研究显示，携带STAT4rs(T)等位基因、GT+TT基因型的欧洲人群、亚洲人群及非洲人群均易患RA。Zhao等研究结果显示，携带STAT4rs(T)等位基因的中国北方汉族人群更加易感RA。Shen等的研究显示，中国汉族人群STAT4rsGT/TT基因型携带者罹患RA的风险明显增加。这与Zhao等的研究不相符合，可能受地域、样本量等的影响。谢庆云等研究认为中国汉族人群STAT3rs位点基因多态性可能与RA易感性相关，RA组与对照组GG基因型分布频率分别为18.9%、10.5%，CC基因型分别为35.5%、38.2%，CG基因型分别为45.6%和51.3%，两组间基因型频率分布差异有统计学意义(P0.05)。
更多STAT类基因多态性有待发现，STAT4能否成为RA的易感基因，能否准确预测RA的发生发展、疾病严重程度及预后，有待深入研究。
4.PADI4
PADI4定位于1p36。人们在研究RA的发病机制过程中，提出了瓜氨酸化自身免疫系统的概念，瓜氨酸化即是由PADI4催化完成，因此PADI4在RA的发病中扮演了重要角色。近年来，PADI4基因多态性的研究主要集中在2个位点，即PADI4-94G/A(rs)和PADI4-T/C(rs8033)。Chang等研究认为PADI4-94G/A(rs)位点基因突变是中国人群RA易感的重要危险因素。Du等研究结果显示PADI4-94G/A(rs)和PADI4-T/C(rs8033)位点基因多态性与RA患者抗CCP抗体阳性显著相关。Hashemi等认为PADI4-T/C(rs8033)位点基因多态性显著增加了RA遗传易感的风险，并且PADI4-T/C(rs8033)T等位基因及CT+TT基因型携带者更易感RA。Guzmán-Guzm??n等认为PADI4-89、PADI4-90和PADI4-92基因多态性与欧洲人群RA易感性显著相关。
综上所述，虽然PADI4-94G/A(rs)和PADI4-T/C(rs8033)位点基因多态性研究结果在不同人群中验证有较好的一致性，但是RA的发病有遗传因素和环境因素共同参与，因此需要进一步研究明确RA的发病是基因与基因、基因与环境相互作用的结果。
5.TNF类易感基因
TNF在RA滑膜炎症发生发展，滑膜血管翳形成中具有重要作用。
（1）TNF-α基因多态性与RA易感性
Li等认为TNF-α-A/G(rs)位点基因多态性与中国汉族RA的遗传易感性明显相关。然而Lee等认为TNF-α-A/G(rs)和TNF-α-A/G(rs)位点基因多态性与非洲人群RA的遗传易感性显著相关，与欧洲和亚洲人群无关。说明TNF-α-A/G(rs)位点基因多态性仍需在多民族、跨地域、大样本人群中验证。Stojanovi?等研究TNF-α-A/G(rs)位点基因多态性对高疾病活动度RA患者使用益赛普的疗效影响，结果显示A等位基因频率在高疾病活动组中明显增多，G等位基因携带者对益赛普的疗效更好，DAS28评分明显增高，提示预后较佳。
（2）TNFR基因多态性与RA易感性
TNF受体(TNFreceptor，TNFR)在RA的发生发展中发挥重要作用。Song等认为TNFR1+38A/G和TNFRI-AC基因多态性与欧洲人群RA易感无关，TNFRRR基因型明显增加了欧洲人群RA的易感风险，但是没有增加东亚人群易感风险。随着研究的不断深入，有学者发现肿瘤坏死因子受体相关因子1/补体5(TRAF1/C5)是RA风险等位基因。vanSteenbergen等认为TRAF1/C5(rs)是RA疾病严重程度标志基因。Canh?o等研究发现携带TRAF1/C5(rs)G等位基因RA患者对TNF-α拮抗剂治疗反应较差。因此，TRAF1/C5基因多态性有望成为TNF-α拮抗剂治疗RA预测疗效的有效遗传标志，未来还需要进一步研究来验证这些发现。
6.PTPN22
Hegab等认为PTPN22rs位点SNPs仅与抗CCP抗体阳性的RA易感性有关。然而，Ahmadloo等认为PTPN22rs基因位点SNPs与RA及其他自身免疫性疾病无关。因此，本项研究的结论仍需要在更大人群中得到验证。Rincón等认为PTPNC/T基因多态性明显增加了北美人群RA的遗传易感性;CC基因型及T等位基因携带者罹患RA的风险明显高于健康人群。Nabi等认为PTPNC/T基因多态性与亚洲人群RA无关。Salama等研究表明PTPNC/T基因多态性与RA遗传易感性明显相关，T等位基因及CT+TT基因型携带者更易罹患RA。
以上研究结论或略有不同或截然相反，究其原因这些研究设计很多属于小样本研究，缺乏敏感度和准确度高的大样本、跨地域、多民族研究，未来有待进一步研究证明这些位点与RA发病之间的相关性。
7.TLRs类易感基因
TLRs是一类介导固有免疫反应的跨膜受体，在免疫应答的诱导及炎性反应中发挥重要作用，是连接固有免疫反应与适应性免疫反应的桥梁，目前越来越多的研究提示TLRs在RA的发生发展中起重要作用。
（1）TLR4基因多态性与RA易感性
Davis等认为TLR-4rs位点基因SNPs不仅与RA的易感密切相关，而且携带本基因的RA患者疾病活动度较高，可表现为DAS28评分、SDAI及CDAI评分的明显升高。Tizaoui等研究认为TLR4AspGly位点基因突变与RA的易感密切相关，AA和GG基因型是RA的保护因素。
（2）TLR3基因多态性与RA易感性
Laska等研究认为TLR3rs位点基因多态性与RA遗传易感性密切相关，TLR3rsA等位基因携带者抗CCP抗体阳性率、类风湿因子和IgM滴度均异常增高。近年来，随着研究的不断深入，有学者试图发现更多的TLR，然而结果不甚乐观。
（3）其他TLRS类基因多态性与RA易感性
Coenen等认为TLR5rs和TLR7rs3859基因位点SNPs不仅与RA遗传易感性无关，而且与TNF-α拮抗剂治疗效果也无关。更多的TLRs有待发现，已经发现的TLRs基因位点仍需在更大样本的人群中验证。
8.IRAK-1
IRAK-1基因位于染色体Xq28，有14个内含子构成，编码蛋白质含有个氨基酸，与RA等自身免疫性疾病的易感或病情有关。Zhang等认为IRAK1rs3098C/ASNPs与RA的发生发展密切相关。高登文等研究表明，中国汉族人群中IRAK1rs3098和rs9703基因多态性与RA的易感性无关，但IRAK1rs9703基因多态性可能是RA患者疾病活动的一个遗传危险因素。
以上2项研究结果截然相反，而研究对象均是中国人群，说明除人种外，还有地域、样本量也是影响因素。
9.其他
随着GWAS、高通量测序技术的广泛应用，还发现了许多RA的遗传易感基因，除上述外，还有基质金属蛋白酶3基因、人类细胞毒性T细胞抗原4基因、骨保护素基因、CD、CD14、血管内皮生长因子基因等。许多基因研究尚处于猜测阶段，有些研究结果相互矛盾甚至截然相反，因此需要扩大样本量、跨地域、多民族研究明确这些基因与RA易感性之间的关系。
精准医学是医学科学发展的必然结果，得以从基因层面解释循证医学不能解释的疾病易感性、发生发展及药物临床治疗的个体差异。精准医学不仅是理论上和数据上的概念，而是可以真正在临床实施的研究成果。疗效最大化、损害最小化、资源最优化是精准医学的核心目的。
综上所述，HLA类、IL类、STAT4、PADI4、TNF类、PTPN22、TLRs类、IRAK-1等基因与RA的发病密切相关，而在充分利用人类医学科学积累的研究成果的基础上，积极寻找新的RA的临床分型基因标志物，加快推进RA发病机制的精准医学研究进程，对RA的预防、早期诊治提供帮助，从而为人类战胜RA奠定基础，显得极为重要而又迫在眉睫。
来源：河北医科大学学报.;38(9):-
作者：吴吉荣(综述)陈雁飞(审校)
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