1.研究介绍
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病，具有潜在的破坏性。RA典型的特征是过度分泌促炎细胞因子，如白细胞介素(IL)-1，逐渐导致关节疼痛肿胀。目前，针对IL-1通路的阻断治疗，如IL-1的受体抗结剂（IL1ra）已被美国FDA批准。然而其存在的半衰期短、生物利用率低等不足。利用纳米制剂将有效改善这一困境。
清华大学刘凯研究团队利用非共价超分子组装制备了包载有IL1ra的纳米药物。利用大鼠模型的研究表明，该纳米药物能够显著改善RA的治疗效果。14天的治疗过程中，只需一次皮下给药，即可实现药物7倍的生物利用度以及将血液半衰期提升至30小时。因此，该纳米药物有望降低RA患者的给药频次，改善疗效。此类基于蛋白药物的纳米化策略可适用于其他疾病的疗效改善。
2、原文解读
2.1超分子纳米药物的制备过程
通过带负电的生物材料与正电IL1raK72静电吸附及疏水相互作用，可直接得到超分子纳米药物（图1）。
图1.用于治疗RA的超分子组装纳米药物示意图。A)重组分子IL1raK72由治疗片段IL1ra和无规线团(VPGKG)72组成（正电性）；与FDA批准的生物分子聚乙二醇（PEG）或硫酸软骨素（CS）自组装，可直接形成纳米颗粒。B)IL1raK72-PEG纳米颗粒形貌及粒径表征。C)纳米药物对RA大鼠模型的皮下注射治疗。
2.2超分子纳米药物的生物学性能及药代动力学评价
纳米制剂可缓释出IL1raK72，有效抑制细胞炎性因子PGE2的增加，通过对淋巴细胞
的实验验证表明纳米药物能抑制IL-1β通路的形成。该纳米制剂血液半衰期长达30h，有助于提升药物度（图2）。
图2.超分子纳米药物IL1raK72-CS及IL1raK72-PEG的生物学性能及药代动力学评价。A)IL1raK72-PEG在PBS中的缓释行为。B)不同药物处理HFLS-RA细胞后产生炎性因子PGE2的水平。C)IL1raK72-CS抑制人外周血淋巴细胞RPMI的特性曲线。D)不同处理对RPMI增殖的影响。E，F）纳米制剂的药代动力学研究。
2.3超分子纳米药物的大鼠关节炎治疗效果评价
建立大鼠关节炎模型，并评价纳米药物对大鼠关节炎的治疗效果。结果表明IL1raK72-CS及IL1raK72-PEG相比于IL1ra及IL1raK72具有更加优异的治疗效果，在足跟厚度、表观形态及关节的显微CT成像中均表现出较为健康的状态（图3）。定量分析纳米药物治疗后与免疫及炎症相关的四种细胞因子（IL-1β、MMP3、PGE2以及TNF-α）在血清、软骨及关节滑膜液中的水平。结果表明，实验组纳米药物表现出明显的白细胞介素受体抗结活性，并能大幅降低四种促炎因子的表达水平，且该作用能持续较长时间（图4）。此外，对组织切片及免疫组化分析也表明纳米药物具有更优异的治疗效果（图5）。
图3.超分子纳米药物的大鼠关节炎治疗效果。A-C)大鼠关节炎模型的建立及评价。D)药物治疗后大鼠足跟厚度随时间的变化。E)药物治疗后两周内大鼠足跟表观形态。F)大鼠足部的显微CT成像。
图4.不同治疗组促炎细胞因子水平的定量分析。不同组分治疗后细胞因子IL-1β（A）、MMP3(B)、PGE2(C)以及TNF-α(D)在血清、软骨及关节滑膜液中的表达水平。
图5关节组织的组织切片及免疫组化分析。A)关节连接处的组织切片，其中纳米药物治疗组关节连接处光滑完整，未见明显异常。B、D)免疫组化分析促炎因子在组织中的含量，其中棕色表明促炎因子含量较高。C、E)通过对B、D组织切片进行像素分析，可得到促炎细胞因子的相对含量的表达。
2.4纳米药物的治疗机理分析
该纳米药物的治疗过程为：IL1raK72从纳米制剂中缓释进入关节腔，可以作为特殊的免疫调节配体，竞争络合到受体分子上，进而抑制促炎细胞因子的释放。其超长的作用时间可能来源于纳米制剂及大分子IL1raK72能够较长时间的滞留在关节部位。
图6纳米药物超长疗效的机理分析。软骨细胞或滑膜成纤维细胞中的IL1β可诱导NF-κb通路的形成进而激活促炎细胞因子MMP3、PGE2、IL6等的表达；纳米制剂中缓释的IL1raK72可以作为特殊的免疫调节配体，竞争络合到受体分子上，进而抑制促炎细胞因子的激活。纳米制剂超长的疗效则更多的源于其在关节处的滞留效应。
3、研究总结
刘凯研究团队研制了具有优异关节炎疗效的IL1ra纳米制剂。相比于临床用药IL1ra，纳米药物具有显著提升的药代动力学特性及生物利用度，可有效降低用药频次。基于该研究取得的成功，该系统性的蛋白药物组装方法不仅适用于类风湿性关节炎的治疗，也可用于其他蛋白药物的疗效改善。
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