图4JAK-STAT信号通路
JAK-STAT信号通路受白介素类、干扰素类、促红细胞生成素、粒细胞核巨噬细胞集落刺激因子等多种细胞因子刺激，可在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中发挥关键的作用[4]。在RA发生发展的不同阶段，IL-2，IL-6等多种细胞因子在滑膜细胞和滑膜组织中水平明显升高，这些细胞因子可激活JAK-STAT信号通路。多项研究表明，JAK-STAT信号通路在RA发病机制扮演着重要的角色。新型小分子JAK抑制剂可直接或间接抑制绝大多数RA的致病因子，在疾病发生发展的所有阶段发挥作用[5-9]。03.靶向JAK的小分子抑制剂在RA治疗中的作用JAK家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的ATP结合结构域，其可催化ATP中的磷酸基团转移至特定靶蛋白，使蛋白发生磷酸化并活化[10]。新型小分子JAK抑制剂通过模拟ATP的结构（但无磷酸基团）选择性抑制JAK激酶的磷酸化，从而阻断细胞因子受体对STAT的募集及磷酸化，导致STAT不能活化并无法入核启动炎症相关基因的转录（图5）[3]。图5新型小分子JAK抑制剂托法替布的作用机理除此之外，有别于既往大分子生物制剂的单一靶向作用，新型小分子JAK抑制剂可以同时阻断多种细胞因子的信号传导。以托法替布为例，作为选择性JAK1、JAK3抑制剂，托法替布可直接抑制IL-6、IL-7、IL-15等多种炎症因子的效应，并还可通过抑制免疫细胞（如树突状细胞、B细胞）的活化，从而间接抑制TNF、IL-1的效应[11,12]。简单来说，托法替布通过阻断炎症的级联放大反应，使RA患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降，从而达到完全缓解的目的。值得一提的是，在多项临床研究中，托法替布表现出明显优于甲氨蝶呤与阿达木单抗的疗效，取得了突破性进展[5-9,13]。04.总结JAK-STAT信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。新型小分子JAK抑制剂可通过选择性抑制JAK激酶阻断信号通路，多项临床研究证实了其治疗类风湿关节炎的有效性与安全性。目前JAK抑制剂已被批准用于类风湿关节炎、银屑病等疾病的治疗。令人欣喜的是，作为小分子靶向治疗时代开启者——托法替布已经成功纳入国家医保目录。未来，JAK抑制剂还会给我们带来哪些惊喜？让我们拭目以待！参考资料：[1]中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志,,14(4):-.[2]ScottDL.SykepleienFag,,():.[3]HodgeJA,etal.ClinicalExperimentalRheumatology,,34(2):.[4]SchwartzDM,etal.NatureReviewsRheumatology,,12(1):25-36.[5]LeeEB,etal.NEnglJMed.;(25):-86.[6]GenoveseM,etal,Lancet:.[7]BurmesterGR,etal.Lancet.;:-.[8]GenoveseMC,etal.AnnRheumDis;74(Suppl2):75.[9]FleischmannR,etal.Lancet.;():-.[10]ShuaiK,LiuB.NatureReviewsImmunology,,3(11):-.[11]XieW,etal.ClinExpRheumatol.;36(5):–.[12]GhoreschiK,etal.JImmunol.;(7):–.[13]谢文慧,张卓莉.中华风湿病学杂志.;23(7):-.-END-
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